当地时间10月24日，2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于西班牙马德里圆满落幕，全球顶级学者齐聚一堂，众多前沿重磅研究相继亮相。 复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授担任PI的“瑞维鲁胺联合雄激素剥夺疗法(ADT)对比比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者中的疗效和安全性”国际多中心随机对照Ⅲ期试验(CHART研究)，入围了本次ESMO大会壁报环节。由复旦大学附属肿瘤医院常坤博士报道CHART研究的前列腺特异性抗原(PSA)亚组分析结果1，本次事后分析探索了在高瘤负荷mHSPC患者经瑞维鲁胺治疗后PSA短期疗效与长生存的相关性。
瑞维鲁胺联合ADT VS. 比卡鲁胺联合ADT在高瘤负荷mHSPC患者中的疗效和安全性:一项国际多中心随机对照Ⅲ期试验(CHART研究)
前列腺癌高发难治，临床需求巨大CHART研究披荆斩棘再回顾
2023美国癌症协会公布的数据显示，前列腺癌(29%)、肺癌(12%)和结直肠癌(8%)约占男性所有新诊断癌症病例的一半，其中，前列腺癌居首位。男性患者中，前列腺癌(11%)预计死亡患者占比仅次于肺癌(21%)。2014年-2019年全球前列腺癌发病呈现每年3%的增长趋势2。回到国内，我国前列腺癌发病率及死亡率呈现持续增长趋势3，超过50%的前列腺癌患者初诊即存在转移4，形势不容乐观。既往未接受过ADT治疗的转移性前列腺癌大多为mHSPC，如若在mHSPC阶段未得到良好的救治，mHSPC将很快进展至转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，年全因死亡率由16%骤升至56%5。
瑞维鲁胺(SHR3680)是我国自主研发的新一代AR受体拮抗剂，是在以恩扎卢胺(MDV3100)为先导化合物的基础上对其进行优化，确保AR拮抗活性的同时脑内浓度更低，对GABAa的拮抗作用更弱，进而减小恩扎卢胺原有的诱发癫痫的可能性。
CHART研究是一项国际多中心III期临床研究，旨在验证瑞维鲁胺联合ADT治疗高瘤负荷mHSPC患者的疗效与安全性。鉴于我国前列腺癌流行病学特征，部分患者初诊时即存在转移，故CHART研究入组患者全部为高瘤负荷mHSPC，疾病负担更重，一般状态相对更差，缺乏有效治疗手段，远期预后欠佳。同时，CHART研究的对照组并非选择安慰剂对照，而是选用了中国临床实践常用的药物比卡鲁胺联合ADT治疗，试验条件更加严格，也更加符合中国临床实践现状。令人欣喜的是，CHART研究结果不负众望，凭其优异的研究数据入选2022年ASCO口头报告环节6，并于2022年9月发表于《Lancet Oncology》(IF：51.1)7。
CHART研究再登国际舞台
本次ESMO大会报道了CHART研究的前列腺特异性抗原(PSA)亚组分析结果，并在事后分析探索了在高瘤负荷mHSPC患者经瑞维鲁胺治疗后PSA短期疗效与长生存的相关性。让我们来关注研究具体情况：
研究背景
在高瘤负荷mHSPC患者中，CHART研究证实7，对高瘤负荷mHSPC患者而言，与比卡鲁胺联合ADT相比，瑞维鲁胺联合ADT可显著延长影像学无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS)。在CHART研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组的PSA未检出率(随机化分组后PSA最低值≤0.2 ng/ml的患者比例)分别为68.7%和33.5%。这项事后分析旨在评估在CHART研究中，高瘤负荷mHSPC患者PSA深度缓解与生存结局的相关性。
研究设计
高瘤负荷mHSPC患者被随机分入(1：1)ADT+瑞维鲁胺或ADT+比卡鲁胺治疗组。PSA评估：基线， 第2~12周期每周期第1天， 第13~36周期每2个周期1次， 以后每4个周期1次。本次探索分析了两组患者PSA动力学和PSA深度下降(≤0.2 ng/ml)与rPFS及OS之间的相关性。
图1.研究设计
研究结果
患者与PSA动力学
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本研究共纳入654例患者，其中326例接受瑞维鲁胺+ADT治疗，328例接受比卡鲁胺+ADT治疗。
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基线时，瑞维鲁胺+ADT组患者的中位PSA水平为78.79 ng/ml，比卡鲁胺+ADT组患者的中位PSA水平为51.32 ng/ml。
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两组患者的中位PSA最低值分别为0.02 ng/ml和0.68 ng/ml。(表1)
表1.两组患者的PSA动力学
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中位随访29.3个月时，瑞维鲁胺+ADT组68.7%(224/326)的患者达到PSA深度下降，比卡鲁胺+ADT组33.5%(110/328)的患者达到PSA深度下降。
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治疗6个月时，瑞维鲁胺+ADT组共170例(52.15%)患者达到PSA深度下降，比卡鲁胺+ADT组为90例(27.44%)。(图2)
图2. 意向治疗人群中，第1、3、6个月时PSA50、PSA90和PSA≤ 0.2 ng/ml的患者比例
PSA下降与生存的相关性
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与比卡鲁胺+ADT相比，无论患者在6个月时PSA是否达到PSA深度下降，瑞维鲁胺+ADT均可以显著延长rPFS(图2A)。 6个月时达到PSA深度下降的患者瑞维鲁胺+ADT组影像学进展或死亡风险显著下降(HR=0.462；95%CI，0.283-0.754；P=0.002)；6个月时未达到PSA深度下降的患者同样可从瑞维鲁胺组治疗中获益(HR=0.587；95%CI，0.428-0.804；P＜0.001)。
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与瑞维鲁胺+ADT组中未达到PSA深度下降的患者相比，在6个月时达到PSA深度下降的患者的rPFS(HR=0.359；95%CI，0.238-0.543；P＜0.001 )和OS(HR=0.339；95%CI，0.212-0.540；P＜0.001)更长。(图3)
图3 意向治疗人群rPFS(上)和OS(下)的KM曲线
总 结
本次PSA亚组分析结果显示，瑞维鲁胺+ADT组的中位PSA最低值低于比卡鲁胺+ADT组(0.02 ng/ml vs 0.68 ng/ml)，并且瑞维鲁胺+ADT组达到PSA深度下降(≤0.2 ng/ml)的患者比例要高于比卡鲁胺+ADT组。该研究证实PSA深度下降与高瘤负荷mHSPC患者的rPFS和OS改善有关。
即将在2023年12月1-3日于新加坡召开的2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)会议上，叶定伟教授牵头开展的CHART研究入选了大会口头汇报环节，再登国际舞台，带来“肝毒性和代谢毒性对接受瑞维鲁胺治疗的mHSPC患者生存期和生活质量的影响”的研究数据报道，让我们拭目以待！
研究者介绍
叶定伟 教授
复旦大学附属肿瘤医院副院长
常坤 博士
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主治医生，医学博士
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长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治和基础转化医学研究
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近年来以第一作者或通讯作者在Cancer Research等杂志发表SCI论文20余篇，多次受邀参加美国泌尿外科年会（AUA）、国际泌尿外科年会（SIU）等国际会议交流研究成果并做口头发言，获得实用新型专利2项
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目前作为项目负责人主持国家自然科学基金青年项目，上海市青年科技英才扬帆计划项目。
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硕士及博士毕业均被评为“上海市优秀毕业生”
参考文献：
1. 2023 ESMO, Abstract 1788P.
2.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023 Jan;73(1):17-48. doi: 10.3322/caac.21763. PMID: 36633525.
3. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660
4. 黄健,刘皓. 转移性前列腺癌新型内分泌治疗现况及进展[J]. 中华泌尿外科杂志,2021,42(Z1)：1-5.DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20210408-00001
5. Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015;10(10):e0139440. Published 2015 Oct 13. doi:10.1371/journal.pone.0139440
6. 2022 ASCO, Oral Abstract Session 5005.
7. Gu W, Han W, Luo H, et al. Rezvilutamide versus bicalutamide in combination with androgen-deprivation therapy in patients with high-volume, metastatic, hormone sensitive prostate cancer (CHART): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(10):1249-1260. doi:10.1016/S1470-2045(22)00507-1
